Immunglobulin-G4 İle İlgili Nörolojik Hastalıkların Tedavisi

IMMUNGLOBULİN-G4 İLE İLGİLİ NÖROLOJİK HASTALIKLARIN TEDAVİSİ

Hatice BARUT

1.Giriş

Immünglobulin-G4 ilişkili hastalık (IgG4-İH), tümör benzeri kitle, lenfoplazmositik hücre infiltrasyonu, storiform fibrozis ve genellikle IgG4 seviyelerinin serumda artmış olduğu multisistemik bir hastalıktır. Çoğunlukla relapsing–remitting formda seyreder ve eş zamanlı ya da ardışık şekilde, birçok organda tutulum yapabilir. 2003 yılında ortak histopatolojik özellikler gösterdiği fark edilen; otoimmun pankreatit tip 1, mikulicz sendromu(sialadenit, dakroadenit), orbital psödotümör, riedel tiroidit, retroperitoneal fibrozis(ormond hastalığı) , küttner sendromu, multifokal fibrosklerozis , mediastinal fibrozis, periaortitis ve periarteritis, idiyopatik hipokomplementemik tubulointerstisyel nefrit, inflamatuvar aortik anevrizma, inflamatuvar psödotümör gibi hastalıklar IgG4-İH çatısı altında toplanmıştır (1). Tanıda ve dolayısıyla tedavide gecikmeler görülmesinin nedeni benign tümoral lezyonlar sanılan bir hastalık olarak algılanmasıdır (2). IgG4-İH, kalıcı organ hasarının engellenmesi için erken tanı konulması gereken multisistemik bir hastalık olup en sık görülen nörolojik belirtiler hipertrofik pakimeningit ve hipofizittir.

2.Epidemiyoloji

Orta ve ileri yaşta daha sık görülen bu hastalıkla ilgili farkındalığın günbegün artmasından ötürü prevalansı henüz net değildir. Japonya’da 2007-2016 yılları arasında yapılan bir araştırmada başlangıçta 100.000’de 0.8 olan prevalans, zamanla 3’e çıktığı gözlemlenmiştir (3). Diğer otoimmün hastalıklardan farklı olarak, IgG4-IH erkeklerde daha sık görülme eğiliminde olup, en sık başlama yaşı 61–70 yaş aralığıdır (4).

3.Patogenez

Patogenezde, CD4+ ve foliküler T hücreleri ana rol oynadığı, B ve T hücrelerinin aracılık ettiği otoimmün bir hastalık olduğu düşünülmektedir. IgG4-İH, inflamatuvar ve fibrotik olarak iki faza ayrılmakta ve inflamatuvar aşamada anneksin A11, galektin-3, prohibitin ve laminin 511 gibi otoantijenlerin aktivasyonuyla beraber CD4+ sitotoksik T lenfositlerden granzim ve perforin salgılanır. Aktive olan lenfositler, plazmoblastların da etkisiyle tutulan organda fibroblastlar aktive olur ve kollajen üretimiyle ikinci aşama olan fibrotik faz başlar. Bu fazda B hücreleri önemli rol alır, fibroziste azalma B hücre tedavileri (rituksimab vb) ile gerçekleşir (5).

Nöroloji uzmanı

Bursa Şehir Hastanesi

drhbarut@gmail.com

4.Tanı

Tanıda tutulan bölgenin histopatolojik incelemesinde IgG4-pozitif plazma hücreleri, lenfoplazmositik hücre infiltrasyonu, storiform fibrozis ve sıklıkla obliteratif flebit ve doku eozinofilisi saptanması beklenir. Fakat bu bulgular tanı için yeterli olmayıp klinik, serolojik ve radyolojik incelemeler de muhakkak yapılmalıdır. Serum IgG4 seviyesi bu hastalık için yeterince ne sensitif ne de spesifiktir. Sadece serum IgG4 seviyesine bakılması diagnostik değildir ancak tanıda yardımcı bir unsurdur (6). Plazmablastlar (CD19⁺ CD20⁻ CD27⁺ CD38⁺), IgG4-IH olan kişilerde yüksek konsantrasyonlarda bulunur ve bu hücrelerin sayısı, hastalık aktivitesiyle IgG4 düzeylerinden daha fazla ilişkilendirilebilir (7). Ayrıca, IgG4 ile ilişkili hipertrofik pakimeninjit hastalarının beyin omurilik sıvısında saptanan oligoklonal IgG4 bantları, antijene bağlı bir bağışıklık yanıtını ispatlar (8,9). Belirtiler, organın şişmesi sonucu komşu yapılar üzerinde baskı oluşturması ya da doku hasarına bağlı fonksiyon kaybı gelişmesi ile ortaya çıkar. IgG4 ilişkili hastalık genellikle yavaş seyirli bir şekilde ortaya çıkar; semptomların gelişmesi aylar hatta yıllar sürer (10).

IgG4 ilişkili hastalığa bağlı sinir sistemi tutulumu düşünülüyorsa, multiorgan tutulumu olan vakalarda, merkezi sinir sistemi (MSS) biyopsisi gerekmeyebilir fakat izole hipertrofik pakimeningit vakalarında, histolojik analiz gereklidir (11). Leporati ve arkadaşları, IgG4-İH’a ikincil olarak gelişen hipofizit için spesifik tanı kriterleri geliştirmiştir. Bu kriterler, hipofiz MR görüntüsünün uyumlu olması ve başka bir organdan histopatolojik kanıt bulunması durumunda tanıya olanak tanımakta; bunun yapılamadığı hastalarda da serum IgG4 düzeylerinin artması ve kortikosteroid tedavisine hızlı yanıt alınması ile tanı konabilmektedir (12).

5.Radyoloji

IgG4 İlişkili Hastalığın Santral Sinir Sistemi (SSS) Belirtileri

IgG4-İH’ın en sık görülen SSS belirtisi hipertrofik pakimenenjit ve hipofizittir, direk beyin parenkim tutulumu ve vazojenik ödeme sekonder değişimler, inflamatuvar psödotümör, IgG4 ilişkili nöropati, perinöral hastalık da görülebilir (13).

1.IgG4 ilişkili hastalığa bağlı pakimeninjit, meninkslerin (özellikle dura mater) lokal ya da diffüz inflamasyon ve kalınlaşması ile tanımlanan hipertrofik pakimeninjitin bir alt türüdür. Sıklıkla beyni, omuriliği ya da nadir olarak her ikisini birden etkiler (14, 15–17).

Japonya’da yapılan çalışmada, hipertrofik pakimeninjitin görülme sıklığı 100.000 kişide 0.949 olarak bildirilmiş ve bu olguların %8.8’i IgG4-İH’a bağlanmış olup, bu oran ANCA ilişkili pakimeninjitten sonra ikinci sıradadır (18). Pakimeninjit, mekanik kompresyona bağlı kraniyal nöropatiler ya da baş ağrısı, nöbet, bilişsel gerilemeye neden olabilir (17, 10).

Mekanik kompresyon bulguları tutulumun anatomik lokalizasyonuna göre değişir. Kavernöz sinüs ya da superior orbital fissürün tutulumunda, II–VI kraniyal sinirlerin paralizileri görülebilir; bu da retro-orbital ağrı, görme bozukluğu ve ekstraoküler kas paralizileri ile kendini gösterebilir (örneğin Tolosa–Hunt sendromu) (14, 16). Orta fossa, falkotentoryal bölge, serebellar tentoryum ve posterior fossanın etkilenmesi; genellikle VI–XII. kraniyal sinir paralizileri, serebellar ataksiye sebep olabilir (14, 15,16). Servikal ve torasik vertebra düzeyinde görülen lezyonlar ise daha çok radikülopati, ekstremite parezisi, sfinkter bozuklukları şeklinde prezente olabilir (16, 19).

2.IgG4 ilişkili hastalığa bağlı hipofizit, hipofiz bezinde başlayan, komşu yapıları da etkileyebilen inflamatuar bir durumdur (20). En sık panhipopituitarizm ile kendini gösterir (21). Diabetes insipidus da rapor edilmiştir (22,11,23). Hipofiz yetmezliğine bağlı olarak; genel halsizlik, iştah kaybı, kilo kaybı, poliüri, polidipsi, amenore ve cinsel istekte azalma izlenebilir. Retroperitoneal fibrozis, tükrük bezi hastalıkları ve lenf bezlerinde büyüme çoğunlukla eşlik eder, sadece hipofizi tutan IgG4-İH vakaları çok nadirdir. Bernreuther ve arkadaşları, daha önce primer hipofizit tanısı almış vakaları değerlendirmiş ve bu vakaların histolojik ve immünohistokimyasal analizleri sonucunda, %41.4’ünde (12/29) IgG4-İH saptanmıştır (24).

3.Enflamatuar psödotümör, tümör benzeri kitle oluşturabilir, görüntüleme yöntemlerinde veya klinik olarak tümörleri taklit edebilir ve bu nedenle onkolojik hastalıklarla karıştırılabilir (25). Histopatolojik incelemelerde, hiyalinize kollajen dokusu ile birlikte lenfoplazmositik hücre infiltrasyonu izlenir (25 -26).

4.Parankimal beyin tutulumu, psödotümör oluşumu olmadan parankimal beyin tutulumu çok nadir görülür ve genellikle pakimenenjit ya da sistemik IgG4 ilişkili hastalık ile birlikte görülür. Regev ve arkadaşları, sistemik IgG4-İH bulguları gösteren bir vakada biyopsi ile doğrulanmış beyin parankimi tutulumu bildirmiştir (13). Manyetik rezonans görüntülemede, T2 ve FLAIR sekanslarında multifokal hiperintensiteler ve gadolinyum kontrast maddesi ile hafif düzeyde tutulum gözlenmiştir.

5.IgG4-İlişkili Nöropati ve Perinöral Hastalık

Inoue ve arkadaşları, 106 tane IgG4-İH pozitif saptanan hastayı incelemiş ve periferik sinir lezyonu olan yedi vaka tespit etmişlerdir (27). Radyolojik analizinde, perinöral yumuşak doku kitlesi bildirilmektedir. Epinöriyumun histolojik incelemesi az miktarda vakada yapılabilmiş olup, IgG4+ plazma hücrelerinden zengin, lenfoplazmasitoid infiltrat izlenmiştir.

Hipertrofik pakimeningit, lineer dural kalınlaşma ya da bir kitle şeklinde görülebilir. Bu kalınlaşma, fokal ya da diffüz bir şekilde ortaya çıkabilir. IgG4 ile ilişkili hastalığın hipofizitlerinde en sık görülen MRG bulgusu hipofiz sapında büyümedir. Yakın tarihli bir metaanaliz, yüksek serum IgG4 düzeylerinin (≥135 mg/dL) IgG4-İH tanısında %87,2 sensitivite ve %82,6 spesifite sağladığını göstermiştir (28).

6.Tedavi

IgG4-İH, gürültüsüz seyreden, nadir saptanan, patogenezinde fibrozis izlenen ve erken tanı konmaması halinde ciddi organ hasarına sebebiyet verebilen bir hastalıktır. Yakın geçmişte adı konulan bir hastalık olmasından dolayı tedavi şeması henüz standardize edilmemiştir. Bütün hastalarda tam kan sayımı (özellikle eozinofil düzeyi), karaciğer ve böbrek fonksiyon testleri, lipaz ve amilaz düzeyleri, serum IgG4, IgE ve IgG4 seviyeleri, C3 ve C4 seviyeleri (tedaviye cevabın izlemi) muhakkak bakılmalıdır. Hastalarda toraks, abdomen ve pelvik BT ve mümkünse PET-BT görüntülemenin alınması tavsiye edilmektedir (29).

Glukokortikoidler

Tedavide temel basamak olarak 0.6 mg/kg/gün (30-40 mg/gün) prednizolon başlanır ve genellikle 4 haftada belirtilerde azalma, organ fonksiyonlarında iyileşme ve serum IgG4 düzeyinde düşme gözlenir. İdame tedavisinde 2 haftada bir 5 mg doz azaltımı yapılarak remisyonda kaldığı minimum dozda 3-6 ay süresince devam edilmelidir. Doz azaltımının erken yapılması erken alevlenmelere yol açabilir ve belirgin fibrozis gelişmişse tedaviye yanıt düşüktür. Tedavi ile kontrol altına alındığı görülse de, belirli bir süre sonra steroide tolerans gelişmeye başlayabilir ve düşük dozda kullanımı (<5-7 mg /gün) yeterli olmayabilir, bu nedenle de yeniden doz artımı ihtiyacı doğabilir (30).

Etkilenen organlardaki fibrozisin derecesi, tedaviye yanıtın en önemli belirleyicidir ve tedavi edilmeyen IgG4-İH sıklıkla lenfoplazmasitik inflamasyondan geniş fibrozise ilerler ve bu aşamada hastaların tedaviye yanıt verme olasılığı düşer (31,32,33). Birinci basamak tedavi kortikosteroidlerdir, klinik yanıt genellikle hızlıdır (2 hafta içinde) ve genellikle serum IgG4 konsantrasyonunda azalma eşlik eder (31,32).

Steroid tedavisinin azaltımı veya kesilmesi ile nüks izlenebilir. Brito-Zéron ve arkadaşlarının incelemesinde, ilk aşamada glukokortikoid kullanımının etkinlik oranı %97 bulunmuş, ancak %33 oranında nüks riski taşıdığı bildirilmiştir (34). Nükslerin tedavisinde de glukokortikoidler etkindir ancak öncesine göre daha yüksek dozlar gerekebilir.

Tedavide genellikle 30–40 mg/gün prednizolon dozu uygulanır (35). Ancak nörolojik tutulumlarında (çoğunlukla pakimenenjit), merkezi sinir sisteminde geri dönüşü olmayan hasarı önlemek amacıyla başlangıç tedavisi olarak intravenöz metilprednizolon (örneğin 500 mg–1 g, 3 gün boyunca) kullanılmıştır (8, 36, 21).

Asya’daki bazı klinisyenler, prednizolonun 0.6 mg/kg/gün dozunda 2–4 hafta süreyle verilmesini, 3–6 ay boyunca dozun azaltılarak 2.5–5 mg/gün’lük bir idame dozuna düşülmesini ve bu dozda 3 yıla kadar devam edilmesini önermişlerdir. Ancak bazı çalışmalarda uzun süreli steroid tedavisinin yol açabileceği komplikasyonlar nedeniyle glukokortikoid tedavisinin 3–6 ay sonra kesilmesini savunmaktadır (37). Hipofizit ve pakimenenjit olan hastalar, geri dönüşü olmayan merkezi sinir sistemi hasarını en aza indirmek için uzun süreli idame tedavisinden fayda görebilir (23).

İmmünsüpresif Ajanlar

Serum IgG4 düzeyi yüksekliği 5 kattan fazlaysa, 3 ve daha fazla organ tutulumu varsa, serum IgE ve eozinofil seviyesinde artış gibi relaps olasılığının fazla olduğu ileri yaşlı, diabetes mellitus, hipertansiyon ve osteoporoz gibi komorbiditeleri olan vakalarda mikofenolat mofetil , leflunomid, siklofosfamid gibi immunsupresif ajanlar ile kombine tedavi düşünülmelidir (30). Azatioprin, metotreksat , 6-merkaptopürin, takrolimus da kullanılmıştır (38, 34, 39, 41).

Rituksimab

IgG4-İH tedavisinde en sık kullanılan biyolojik ajan olan rituksimab verilen hastaların %67-83 kadarında remisyon gözlenmiş bununla birlikte rituksimab alan hastalarda kümülatif steroid dozunun daha az olduğu görülmüştür(30). Organdaki fibrozisin B hücrelerinin sayısının azalmasıyla beraber de düzeldiği görülmüştür. Romatoloji pratiklerine göre 2 hafta arayla uygulanan iki adet 1 gramlık intravenöz infüzyon çoğunlukla uygulanan yaklaşımdır. 2 mg/kg/gün azatiyoprin veya 2.5 g/gün doza kadar mikofenolat mofetil gibi immünsüpresif ajanlar rituksimabın verilemediği durumlarda tavsiye edilmektedir (40).

Kortikostreoidlere dirençli olan yada nüks saptanan IgG4-İH hastalarında, B hücrelerini azaltan rituksimab uygulanabilir (42, 43, 41,44,45). Rituksimab ile tedavi edilen vakalarda klinik, radyolojik ve serolojik olarak hızlı düzelmeler gözlemlenmiş; böylece steroidin hızlı bir şekilde azaltılması mümkün olmuş ve serum IgG4 seviyelerinde gözle görülür bir azalma sağlanmıştır (43, 41, 44, 45).

Cerrahi

Medikal tedavinin yanında, paraparezi gibi devam eden nörolojik semptomları olan özellikle spinal pakimenenjit hastalarında laminektomi gibi acil cerrahi girişim gerektirebilir. Hatta bu hastaların bazılarının yalnızca cerrahi ile, glukokortikoid tedavisi olmadan tedavi edildiği bildirilmiştir (46,47).

7.Kaynaklar

Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, et al. Recommendations for the nomenclature of IgG4-related disease and its individual organ system manifestations. Arthritis Rheum. 2012; 64:3061-7. doi: 10.1002/art.34593

Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J Med. 2012; 366: 539-51. doi:10.1056/NEJMra1104650

Terao C, Ota M, Iwasaki T, et al. IgG4-related disease in the Japanese population: a genome-wide association study. Lancet Rheumatol. 2019; 1: e14-22. doi:10.1016/S2665-9913(19)30006-2

Uchida K, Masamune A, Shimosegawa T, Okazaki K. Prevalence of IgG4-related disease in Japan based on nationwide survey in 2009. Int J Rheumatol. 2012;2012:358371. doi:10.1155/2012/358371.

Maehara T, Moriyama M, Nakamura S. Pathogenesis of IgG4- related disease: a critical review. Odontology. 2019;107: 127-32. doi:10.1007/s10266-018-0377-y

Su Y, Sun W, Wang C, et al. Detection of serum IgG4 levels in patients with IgG4-related disease and other disorders. PLoS One. 2015; 10:e0124233. doi.org/10.1371/journal.pone.0124233

Wallace ZS, Mattoo H, Carruthers M, Mahajan VS,Della Torre E, Lee H, et al. Plasmablasts as a biomarker for IgG4-related disease, independent of serum IgG4concentrations. Ann Rheum Dis. 2015;74(1):190–5.doi:10.1136/annrheumdis-2014-205233.

Della Torre E, Bozzolo EP, Passerini G, Doglioni C,Sabbadini MG. IgG4-related pachymeningitis: evidence of intrathecal IgG4 on cerebrospinal fluid analysis. Ann Intern Med. 2012;156(5):401–3. doi:10.7326/0003-4819-156-5-201203060-00025.

Della-Torre E, Passerini G, Furlan R, Roveri L, Chieffo R, Anzalone N, et al. Cerebrospinal fluid analysis in immunoglobulin G4-related hypertrophic pachymeningitis. J Rheumatol. 2013;40(11):1927–9. doi:10.3899/jrheum.130678.

Stone JH, Brito-Zeron P, Bosch X, Ramos-Casals M. Diagnostic approach to the complexity of IgG4- related disease. Mayo Clin Proc. 2015;90(7):927–39. doi:10.1016/j.mayocp.2015.03.020.

Lu LX, Della-Torre E, Stone JH, Clark SW. IgG4- related hypertrophic pachymeningitis: clinical features, diagnostic criteria, and treatment. JAMA

Leporati P, Landek-Salgado MA, Lupi I, Chiovato L, Caturegli P. IgG4-related hypophysitis: a new addition to the hypophysitis spectrum. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1971–80. doi:10.1210/jc.2010-2970.

Regev K, Nussbaum T, Cagnano E, Giladi N, Karni A. Central nervous system manifestation of IgG4-related disease. JAMA Neurol. 2014;71(6):767–70. doi:10. 1001/jamaneurol.2014.40.

Wallace ZS, Carruthers MN, Khosroshahi A, Carruthers R, Shinagare S, Stemmer-Rachamimov A, et al. IgG4- related disease and hypertrophic pachymeningitis. Medicine (Baltimore). 2013;92(4):206–16. doi:10. 1097/MD.0b013e31829cce35.

Riku S, Kato S. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis. Neuropathol Off J Jpn Soc Neuropathol. 2003;23(4):335–44.

De Virgilio A, de Vincentiis M, Inghilleri M, Fabrini G, Conte M, Gallo A, et al. Idiopathic hypertrophic pachymeningitis: an autoimmune IgG4-related disease. Immunol Res. 2016;1–9. doi:10.1007/s12026-016-8863-1.

Hahn LD, Fulbright R, Baehring JM. Hypertrophic pachymeningitis. J Neurol Sci. 2016;367:278–83. doi:10.1016/j.jns.2016.06.024.

Yonekawa T, Murai H, Utsuki S, Matsushita T, Masaki K, Isobe N, et al. A nationwide survey of hypertrophic pachymeningitis in Japan. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2014;85(7):732–9. doi:10. 1136/jnnp-2013-306410.

Chan SK, Cheuk W, Chan KT, Chan JK. IgG4-related sclerosing pachymeningitis: a previously unrecognized form of central nervous system involvement in IgG4- related sclerosing disease. Am J Surg Pathol. 2009;33(8):1249–52. doi:10.1097/PAS.0b013e3181abdfc2.

Bellastella G, Maiorino MI, Bizzarro A, Giugliano D, Esposito K, Bellastella A, et al. Revisitation of autoimmune hypophysitis: knowledge and uncertainties on pathophysiological and clinical aspects. Pituitary. 2016;19(6):625–42. doi:10.1007/s11102-016-0736-z.

Shikuma J, Kan K, Ito R, Hara K, Sakai H,Miwa T, et al. Critical review of IgG4-related hypophysitis. Pituitary. 2016. doi:10.1007/s11102-016-0773-7.

Byrne TN, Stone JH, Pillai SS, Rapalino O, Deshpande V. Case records of the Massachusetts General Hospital. Case 31-2016. N Engl J Med. 2016;375(15):1469–80. doi:10.1056/NEJMcpc1610097.

Iseda I, Hida K, Tone A, Tenta M, Shibata Y, Matsuo K, et al. Prednisolone markedly reduced serum IgG4 levels along with the improvement of pituitary mass and anterior pituitary function in a patient with IgG4- related infundibulo hypophysitis. Endocr J. 2014;61(2):195–203.

Bernreuther C, Illies C, Flitsch J, Buchfelder M, Buslei R, Glatzel M, et al. IgG4-related hypophysitis is highly prevalent among cases of histologically confirmed hypophysitis. Brain Pathol. 2016. doi:10.1111/bpa.12459.

Chougule A, Bal A. IgG4-related inflammatory pseudotumor: a systematic review of histopathological features of reported cases. Mod Rheumatol. 2017;27(2):320–325. doi:10.1080/14397595.2016. 1206241.

Lui PC, Fan YS, Wong SS, Chan AN, Wong G, Chau TK, et al. Inflammatory pseudotumors of the central nervous system. Hum Pathol. 2009;40(11):1611–7. doi:10.1016/j.humpath.2009.04.016.

Inoue D, Zen Y, Sato Y, Abo H, DemachiH, Uchiyama A et al. IgG4-related perineural disease. Int J Rheumatol. 2012;2012:401890. doi:10.1155/2012/401890.

HaoM, LiuM, Fan G, Yang X, Li J. Diagnostic value of serum IgG4 for IgG4-related disease: a PRISMAcompliant systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016;95(21):e3785. Doi:10. 1097/MD.0000000000003785.

Brito-Zerón P, Kostov B, Bosch X, et al. Therapeutic approach to IgG4-related disease: A systematic review. Medicine (Baltimore). 2016;95: e4002. doi:10.1097/MD.0000000000004002

Della-Torre E, Stone JH. "How I manage" IgG4-Related Disease. J Clin Immunol. 2016;36:754-63. doi:10.1007/s10875-016-0331-0

Khosroshahi A, Stone JH. A clinical overview of IgG4- related systemic disease. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(1):57–66. doi:10.1097/BOR.0b013e3283418057.

Khosroshahi A, Stone JH. Treatment approaches to IgG4-related systemic disease. Curr Opin Rheumatol. 2011;23(1):67–71. doi:10.1097/BOR.0b013e328341a240.

Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, Unizony S, Bloch DB, Stone JH. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine (Baltimore). 2012;91(1):57–66. doi:10.1097/MD.0b013e3182431ef6.

Brito-Zeron P, Kostov B, Bosch X, Acar-Denizli N, Ramos-Casals M, Stone JH. Therapeutic approach to IgG4-related disease: a systematic review. Medicine (Baltimore). 2016;95(26):e4002. doi:10.1097/MD.0000000000004002.

Kamisawa T,Okazaki K, Kawa S, Ito T, Inui K,Irie H, et al.Amendment of the Japanese consensus guidelines for autoimmune pancreatitis,2013.III.Treatment and prognosis of autoimmune pancreatitis. J Gastroenterol. 2014;49(6):961–70. doi:10.1007/s00535-0140945z.

Ioannidis P, Parissis D, Bakirtzis C, Karayannopoulou G, Kanitakis J. Isolated IgG4-related hypertrophic pachymeningitis. Acta Neurol Belg. 2016. doi:10.1007/s13760-016-0680-8.

Ghazale A, Chari ST, Zhang L, Smyrk TC, Takahashi N, Levy MJ, et al. Immunoglobulin G4-associated cholangitis: clinical profile and response to therapy. Gastroenterology. 2008;134(3):706–15. doi:10.1053/j.gastro.2007.12.009.

Stone JH. IgG4-related disease: nomenclature, clinical features, and treatment. Semin Diagn Pathol. 2012;29(4):177–90. doi:10.1053/j.semdp.2012.08.002.

Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T, Azumi A, Carruthers MN, et al. International consensus guidance statement on the management and treatment of IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2015;67(7):1688–99. doi:10.1002/art.39132.

Yunyun F, Yu P, Panpan Z, et al. Efficacy and safety of low dose Mycophenolate mofetil treatment for immunoglobulin G4-related disease: a randomized clinical trial. Rheumatology (Oxford). 2019;58:52-60. doi:10.1093 / rheumatology / key227

Hart PA, Topazian MD, Witzig TE, Clain JE, Gleeson FC, Klebig RR, et al. Treatment of relapsing autoimmune pancreatitis with immunomodulators and rituximab: the Mayo Clinic experience. Gut. 2013;62(11):1607–15. doi:10.1136/gutjnl-2012-302886.

CarruthersMN, TopazianMD, Khosroshahi A, Witzig TE, Wallace ZS, Hart PA, et al. Rituximab for IgG4- related disease: a prospective, open-label trial. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1171–7. doi:10.1136/annrheumdis-2014-206605.

Khosroshahi A, Carruthers MN, Deshpande V, Unizony S, Bloch DB, Stone JH. Rituximab for the treatment of IgG4-related disease: lessons from 10 consecutive patients. Medicine (Baltimore). 2012;91(1):57–66. doi:10.1097/MD.0b013e3182431ef6.

Khosroshahi A, Bloch DB, Deshpande V, Stone JH. Rituximab therapy leads to rapid decline of serum IgG4 levels and prompt clinical improvement in IgG4-related systemic disease. Arthritis Rheum. 2010;62(6):1755–62. doi:10.1002/art.27435.

Wallace ZS, Mattoo H,Mahajan VS, KulikovaM, Lu L, Deshpande V, et al. Predictors of disease relapse in IgG4-related disease following rituximab. Rheumatology (Oxford). 2016;55(6):1000–8. doi:10.1093/rheumatology/kev438.

Takeuchi S, Osada H, Seno S, Nawashiro H. IgG4-related intracranial hypertrophic pachymeningitis : a case report and review of the literature. J Korean Neurosurg Soc. 2014;55(5):300–2. doi:10.3340/jkns.2014.55.5.300.

Lin CK, Lai DM. IgG4-related intracranial hypertrophic pachymeningitis with skull hyperostosis: a case report. BMC Surg. 2013;13:37. doi:10.1186/1471-2482-13-37.